segunda-feira, junho 04, 2007

ESTUDO DIAS

ESTUDO DE DESMOTEPLASE NO ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL ISQUÊMICO AGUDO (DIAS): UM ESTUDO FASE II DE TROMBÓLISE COM DESMOTEPLASE INTRAVENOSA NO ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL AGUDO BASEADO EM RESSONÂNCIA MAGNÉTICA E NA JANELA TERAPÊUTICA DE 9 HORAS.
The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS): A phase II MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase. Stroke 2005;36:66-73.

Hacke W, Albers G, Al-Rawi Y, et al.

Racional e Objetivo — A maioria dos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI) agudo chegam após a janela terapêutica de 3 horas para a administração do fator ativador do plasminogênio tecidual recombinante (rtPA). O estudo da Desmoteplase no Acidente Vascular Cerebral Agudo (DIAS) foi um estudo randomizado com busca de dose desenhado para avaliar a segurança e eficácia de desmoteplase intravenosa, um agente trombolítico não-neurotóxico e altamente fibrina-específico, administrado nas primeiras 3 a 9 horas do início do AVCI em pacientes com mismatch difusão/perfusão na ressonância magnética.

Métodos — DIAS foi um ensaio clínico fase II randomizado, duplo-cego, placebo-controlado com busca de dose. Pacientes com pontuação na National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) entre 4 e 20 e evidência na ressonância magnética de mismatch difusão/perfusão eram elegíveis para o estudo. Dos 104 pacientes, os primeiros 47 (referidos como Parte 1) foram randomizados para uma das doses fixas de desmoteplase (25mg, 37,5mg ou 50mg) ou placebo. Devido ao excesso de hemorragias intracranianas sintomáticas (HIS), doses menores de 62,5mcg/kg, 90mcg/kg e 125mcg/kg foram subsequentemente investigadas em 57 pacientes (referidos como Parte 2). O desfecho de segurança foi a taxa de HIS. Desfechos de eficácia foram a taxa de reperfusão na RM após 4 a 8 horas e melhora clínica avaliada pela NIHSS, escala de Rankin modificada e Índice de Barthel em 90 dias.

Resultados—Parte 1 foi suspensa prematuramente devido a altas taxas de HIS com desmoteplase (26,7%). Na Parte 2, a taxa de HIS foi 2,2%. Nenhuma HIS ocorreu com placebo. Taxas de reperfusão de até 71,4% (p=0,0012) foram observadas com desmoteplase (125mcg/kg) comparado a 19,2% com placebo. Desfecho clínico favorável após 90 dias foi observado em 22,2% dos pacientes tratados com placebo e entre 13,3% (62,5mcg/kg; p=0,757) e 60% (125mcg/kg; p=0,0090) em pacientes tratados com desmoteplase. Reperfusão precoce se correlacionou favoravelmente com desfecho clínico (p=0,0028). Desfecho clínico favorável ocorreu em 52,2% dos pacientes que reperfundiram versus 24,6% dos pacientes sem reperfusão.

Conclusões — Desmoteplase intravenosa administrada entre 3 e 9 horas após o início do AVCI agudo em pacientes selecionados com mismatch difusão/perfusão está associada a uma maior taxa de reperfusão e melhor evolução clínica quando comparado a placebo. As taxas de HIS com desmoteplase foram pequenas, usando doses até 125mcg/kg.

COMENTÁRIO

A trombólise intravenosa com o fator ativador do plasminogênio tecidual recombinante (rtPA) atualmente é o tratamento mais eficaz disponível para a fase aguda do acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI)1. No entanto, desde a aprovação do seu uso em 1996 nos Estados Unidos e em 2001 no Brasil, relativamente poucos pacientes têm se beneficiado da sua eficácia devido a uma série de fatores, dos quais o principal é a janela terapêutica curta, de apenas 3 horas2,3. Estima-se que nos Estados Unidos a proporção de pacientes tratados com rtPA seja entre 3 e 4%, enquanto que no Canadá, após uma organização específica do sistema de saúde, essa proporção tenha atingido até 16%3,4. Recentemente, diversos estudos têm buscado aumentar a proporção de pacientes candidatos à terapia trombolítica através do uso de trombólise intra-arterial5, rtPA intravenoso como ponte para intra-arterial6, associação de rtPA com inibidores da glicoproteína IIb/IIIa7 ou neuroprotetores e triagem por neuro-imagem avançada.

O presente estudo foi o primeiro a utilizar com sucesso da última abordagem. Para compreender o estudo, é essencial o entendimento do conceito de mismatch (“discordância” entre as imagens de difusão e perfusão)8. Através da ressonância magnética é possível obter mapas de difusão e perfusão. Na seqüência de difusão, se detecta precocemente as áreas cerebrais com lesão isquêmica, na sua maioria irreversíveis. Na seqüência de perfusão, se detectam as áreas cerebrais onde o fluxo sanguíneo cerebral (proporcional à quantidade de contraste em função do tempo que chega ao cérebro) está reduzido. O mismatch está presente nos pacientes onde a área de alteração na sequência de perfusão é maior do que a área alterada na difusão. Nesses pacientes, ainda há área isquêmica com potencial de reversibilidade, caso a recanalização arterial seja efetuada em tempo hábil. Em estudos de história natural do AVCI, identificam-se pacientes com mismatch até 24 horas após o início dos sintomas, abrindo a perspectiva de tratar mais pacientes com terapia trombolítica9.

Apesar do início do estudo ter sido precocemente interrompido por um excesso de hemorragias do grupo trombolizado, após a redução da dose da desmoteplase várias características sugerem um bom perfil desse trombolítico. Houve uma baixa taxa de hemorragia (2,2%, comparado a 6% no estudo com o rtPA) e a eficácia seguiu um padrão de dose-resposta, onde doses crescentes foram associadas a maiores taxas de recanalização e melhor desfecho clínico.

Há duas observações de cautela em relação ao estudo. A primeira refere-se ao excesso de otimismo dos autores em relação ao efeito da desmoteplase. Embora haja evidências experimentais de que a desmoteplase seja mais seletiva e menos tóxica do que o rtPA, a eficácia clínica das duas medicações nunca foi comparada. Como nenhum dos estudos com rtPA se utilizou da ressonância magnética para selecionar pacientes, é possível que, com esta abordagem diagnóstica, a janela terapêutica também pudesse ser extendida para além das 3 horas com o rtPA, com eficácia semelhante à desmoteplase. A segunda observação se refere ao número de pacientes tratados. Na dose que aparentemente foi mais eficaz e segura da desmoteplase (125mcg/kg) foram tratados apenas 15 pacientes. Desta forma, será necessário realizar outro estudo de fase III para comprovar a eficácia deste tratamento com um número maior de pacientes.


Jamary Oliveira Filho
Do vol III da série Atualização em Medicina Intensiva - Artigos Comentados
Editora Revinter, 2005