quarta-feira, janeiro 09, 2008

β-Agonistas na Lesão Pulmonar (BALTI) : Um estudo clínico randomizado placebo-controlado

Do livro "Artigos Comentados Volume IV"

Disponível em : www.revinter.com.br



Estudo de β-Agonistas na Lesão Pulmonar (BALTI)
Um estudo clínico randomizado placebo-controlado

Jorge Salluh
Marcelo Santino
Gloria Martins



The β-Agonist Lung Injury Trial (BALTI)
A Randomized Placebo-controlled Clinical
Am J Respir Crit Care Méd”2006;173:281-287


Gavin D. Perkins, Daniel F. McAuley, David R. Thickett, and Fang Gao

Resumo
Racional: Dados experimentais sugerem que a modulação do clearance de fluidos alveolares com β-agonistas pode acelerar a resolução do edema alveolar e melhorar a sobrevida na lesão pulmonar aguda.
Objetivo: Determinar se a infusão continua de salbutamol venoso (albuterol) é capaz de acelerar a resolução do edema alveolar em pacientes adultos com lesão pulmonar aguda (LPA) ou síndrome de angústia respiratória aguda (SARA).
Metodologia:Este é um estudo duplo cego, randomizado controlado em um único centro. Pacientes com LPA/SARA foram randomizados para receber tratamento com salbutamol intravenoso (15μg kg-1 h-1) ou placebo por 7 dias. O desfecho primário foi mensurar a água pulmonar extravascular por termodiluição (PiCCO) no sétimo dia.
Resultados: Dos 66 pacientes selecionados, 40 obtiveram critérios de inclusão. Pacientes no grupo salbutamol apresentaram menos água pulmonar no sétimo dia quando comparados ao grupo placebo (9.2± 6vs.13.2± 3 ml kg-1; 95% IC, 0.2-8.3ml kg-1; p= 0.038). A pressão de platô foi menor no sétimo dia no grupo salbutamol (23.9± 3.8 cm H2O) versus placebo (29.5± 7.2 cm H2O; p= 0.049). Houve uma tendência a redução no escore de lesão pulmonar de Murray no sétimo dia no grupo salbutamol (1.7± 0.9) versus placebo (2.0± 0.6; p=0.2). Pacientes no grupo salbutamol apresentaram maior incidência de arritimias supraventriculares (26 vs.10%; p=0.2).
Conclusão: Embora futuras pesquisas sejam necessárias para confirmar a eficácia e segurança do salbutamol intravenoso na LPA/SARA, este ensaio traz a primeira prova que em humanos com LPA/SARA, o tratamento mantido com β-agonista intravenoso reduz a água pulmonar extravascular.
Comentários
A lesão pulmonar aguda acomete aproximadamente 200 mil pacientes a cada ano apenas nos EUA resultando em uma mortalidade aproximada de 40%(1). LPA e a síndrome de angustia respiratória aguda se caracteriza por lesão inflamatória da barreira alvéolo-capilar, levando a inundação do espaço alveolar por exsudatos ricos em proteínas e debris (2,3). Estas alterações estão diretamente relacionadas ao desenvolvimento do edema pulmonar não cardiogênico, com alterações da troca gasosa, hipoxemia refratária e em muitos casos a necessidade de ventilação mecânica.( 2,3). Embora o uso de ventilação protetora tenha reduzido a mortalidade associada a esta condição, está claro que novas intervenções farmacológicas são necessárias para a redução da morbi-mortalidade associada a LPA. Neste aspecto estão sendo testados no âmbito experimental a proteína C ativada, o uso de GCSF e beta-agonistas (2).
A resolução do edema do espaço alveolar é crucial para a resolução da LPA/SARA. Uma resolução precoce da lesão pulmonar reduz o tempo de ventilação mecânica e está associada ao aumento de sobrevida.(3,) O clearance do liquido de edema pulmonar é dependente do balanço entre a formação do edema e o processo de reabsorção. O processo de reabsorção é governado pelas forças de “Starling” e a integridade da barreira alvéolo-capilar, onde a reabsorção de liquido é dependente do transporte ativo de sódio e eletrólitos, no qual direcionam a reabsorção de água. ( 3)
Estudos experimentais ex vivo demonstraram que o β- agonista pode acelerar a taxa de clearance do liquido alveolar. (4,5,6) O mecanismo descrito se deve ao aumento intracelular de adenosina monofosfato cíclico (cAMP), resultando em aumento do transporte de sódio através das celulas alvéolares tipo II por up- regulação da via sódio/ cloro apical e Na/K ATPase. O uso de β- agonistas pode também reduzir a permeabilidade alvéolo-capilar, reduzindo a formação do edema. Propriedades anti-inflamatórias também vem sendo atribuídas a beta-agonistas e estudos experimentais tem confirmado sua capacidade de reduzir as concentrações de citocinas pró-inflamatórias e o influxo de neutrófilos para os espaços alveolares (7,8).
O objetivo desse estudo baseado no dados de literatura de estudos experimentais foi investigar a segurança, tolerabilidade e eficácia do uso continuo de infusão de β-agonista intravenoso, salbutamol (albuterol) para acelerar a resolução do edema pulmonar em pacientes com LPA/SARA. Embora o estudo avalie um número pequeno de pacientes e se utilize de um método não inteiramente validado para a mensuração de água extravascular pulmonar. Além da redução da água pulmonar no grupo salbutamol houve uma redução da pressão de platô e uma tendência de melhora da injuria pulmonar. Desta forma este ensaio clínico aponta para uma nova possibilidade de farmacoterapia na LPA/SARA, o que representa um avanço significativo uma vez que além do tratamento de suporte e da implementação de estratégias ventilatórias que minimizem a lesão pulmonar pela ventilação mecânica, não há tratamento específico para esta condição clínica. Desta forma um estudo multicêntrico randomizado parece ser indicado para comprovar a hipótese e os benefícios descritos por Perkins e cols. Contudo a elevada incidência de arritmias supra-ventriculares observada pode representar um fator limitante para a implementação desta nova terapia. Neste sentido é interessante observar que um recente estudo de caso-controle (9) demonstrou que o uso de doses moderadas de beta-agonistas inalados encontrava-se associado e melhor prognóstico em pacientes com LPA. Tal alternativa parece ser eficiente (9), segura (9) e factível (9,10).
Dentre tantos resultados preliminares animadores resta-nos aguardar a publicação de estudos confirmatórios que, esperamos, venham apontar para a possibilidade do uso desta intervenção terapêutica simples e de baixo custo na SARA.


Referências

1-Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, Weaver J, Martin DP, Neff M,Stern EJ, Hudson LD. Incidence and outcomes of acute lung injury. N Engl J Med 2005;353:1685–1693.

2-Matthay MA, Zimmerman G. Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Cell Mol Biol 2005;33:319–327.

3- Ware LB, Matthay MA. Alveolar fluid clearance is impaired in the majority of patients with acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1376–1383.

4-Matthay MA, Folkesson HG, Clerici C. Lung epithelial fluid transport and the resolution of pulmonary edema. Physiol Rev 2002;82:569–600.

5-Mutlu GM, Sznajder JI. Mechanisms of pulmonary edema clearance. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005;289:L685–L695.

6-McAuley DF, Frank JA, Fang X, Matthay MA. Clinically relevant concentrations of beta2-adrenergic agonists stimulate maximal cyclic adenosine monophosphate-dependent airspace fluid clearance and decrease pulmonary edema in experimental acid-induced lung injury. Crit Care Med 2004;32:1470–1476.

7-Van de Poll T, Coyle SM, Barbosa K, Braxton CC, Lowry SF. Epinephrine inhibits tumor necrosis factor-_ and potentiates interleukin-10 production during human endotoxemia. J Clin Invest 1996;97:713–719.

8-Maris NA, de Vos AF, Dessing MC, Spek CA, Lutter R, Jansen HM,van der Zee JS, Bresser P, van der Poll T. Antiinflammatory effects of salmeterol after inhalation of lipopolysaccharide by healthy volunteers. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:878–884.

9-Manocha S, Gordon AC, Salehifar E, Groshaus H, Walley KR, Russell JA. Inhaled beta-2 agonist salbutamol and acute lung injury: an association with improvement in acute lung injury. Crit Care. 2006;10(1):R12

10-Atabai K, Ware LB, Snider ME, Koch P, Daniel B, Nuckton TJ, MatthayMA. Aerosolized beta(2)-adrenergic agonists achieve therapeutic levels in the pulmonary edema fluid of ventilated patients with acute respiratory failure. Intensive Care Med 2002;28:705–711