Comparação entre Early-goal directed therapy 2001 vs 2015

Mais uma evidência cai, depois de quase 15 anos seguindo como standard de tratamento da sepse grave. Ok que é difícil implementar o EGDT clássico. Ok que a gente sempre achou que transfundir para manter o hematócrito acima de 30% seria iúntil na maioria dos pacientes. Mas o tratamento usual, principalmente nos Estados Unidos, Austrália e boa parte da Europa ficou muito bom, se comparamos com a década de 90. A antibioticoterapia e a reposição volêmica é rápida, dentro de 1 hora após diagnóstico. E a otimização hemodinâmica não parece ser tão importante para a maioria dos pacientes. Só não tenho certeza se já temos o tratamento usual (que é muito bom) na maior parte do Brasil...

André Japiassú

Quem ainda vai usar amido para reposição volêmica ?

Hydroxyethyl Starch 130/0.4 versus Ringer’s Acetate in Severe Sepsis. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, Tenhunen J, Klemenzson G, Aneman A, et al. New England J Med 2012; on line 27/6/2012.

A reposição volêmica do paciente é extremamente importante na recuperação do choque, seja por sepse ou outras causas. E justamente este tema sempre gera controvérsia quando se discute se é melhor fazer soluções cristaloides (mais volume e menor tempo no espaço intravascular, porém com menor custo) ou coloides (menos volume e maior meia-vida intravascular, com maior custo). A controvérsia foi grande no início da década passada em relação à albumina, até se comprovar que não há diferença de mortalidade no grande estudo australiano publicado nesta mesma revista (SAFE study). A partir dali, passou-se a questionar sobre os amidos, já que havia relatos de maior incidência de disfunção renal, principalmente em pacientes sépticos.

Outro motivo de controvérsia neste assunto foi a retirada de vários artigos de Joachim Boldt, que mostravam vantagens no uso de coloides amidos (130/0,42) em situações clínicas (mais sobre isto, ver: http://retractionwatch.wordpress.com/2011/03/04/joachim-boldt-retraction-tally-drops-by-one-editors-say-but-records-still-safe/). A comunidade da Medicina Intensiva pediu estudos multicêntricos e definitivos sobre o assunto.

Neste estudo multicêntrico (Dinamarca, Finlândia, Noruega e Islândia), randomizado e cego, com excelente metodologia, fez- reposição com Ringer lactato (RL) ou amido hidroxietílico 130/0.4 na dose de 33 ml/kg de peso ideal. Os objetivos principais eram mortalidade ou uso de hemodiálise em até 90 dias.

Entre 1200 pacientes selecionados, foram incluídos 798, com características muito similares entre os grupos no momento inicial. Cerca de 35% dos pacientes apresentaram disfunção renal no diagnóstico de sepse grave (SOFA renal > ou igual a 2 pontos; ou creatinina sérica > 2,0 mg/dl). Houve maior chance de receber transfusão no grupo com amido (20% a mais que RL), principalmente no D2 após inclusão. A mortalidade ou necessidade de diálise em 90 dias foi 51% vs 43% (risco relativo 1,17, p=0,03). Houve também tendência a sangramento importante maior no grupo amido (risco relativo 1,52, p=0,09).

Conclui-se que o uso de amido hidroxietílico é pior que Ringer lactato nos pacientes com sepse grave, agravando a função renal e aumentando de forma discreta a mortalidade em 90 dias. Este resultado pode ter influência negativa no uso deste produto no dia-a-dia dentro da UTI.

André Japiassú

Uso de corticosteroides para sepse grave ao redor do mundo

Beale R, Janes JM, Brunkhorst FM, et al. Global utilization of low-dose corticosteroids in severe sepsis and septic shock: a report from the PROGRESS registry. Crit Care 2010; 14:R102

Este estudo teve como objetivo descrever o uso global de esteroides para sepse grave ao redor do mundo, tendo como base o estudo PROGRESS, publicado de forma integral em 2009 (revista Infection). De mais de 12 mil pacientes incluídos, 8968 não usavam esteroides antes da sepse, e foram a população estudada.

Pra começar, o continente que mais usa esteroides na sepse grave é a Europa, mas o país isolado campeão de esteroides somos nós, Brasileiros - 63% dos nossos pacientes sépticos usam esteroides (Tabela 1) ! O uso é menor na Ásia, principalmente na Malásia (9%). De um modo geral, prescreveu-se esteroide para pacientes mais idosos, com mais comorbidades, e maiores escores SOFA e APACHE II. Estes pacientes também receberam mais tratamento para disfunções orgânicas, como ventilação e proteína C ativada. Infecções fúngicas foram mais prevalentes no grupo com corticoide. Por incrível que pareça, o grupo corticoide usou vasopressores por mais tempo também (Tabela 4). A mortalidade foi maior no grupo de pacientes que receberam corticoides, com maior diferença para aqueles que também usaram vasopressores (61 vs 50%, p<0,001).>

Para isso, foi realizada análise com escores de propensão e regressão logística, na tentativa de identificar se o uso de esteroide na sepse era fator que influenciou a mortalidade. Em um modelo com idade, análise de 7 disfunções orgânicas, APACHE II, países e tipo de admissão, o uso de esteroides sempre foi associado a maior risco de morte (odds 1,30 a 1,47). Quando se analisou por região (continente), a diferença de mortalidade foi quase uniforme e maior para o grupo com corticoide. Na América Latina, onde o Brasil incluiu muitos pacientes, a diferença é maior ainda (~60 LDC vs 40% no-LDC de mortalidade) - LDC = low dose corticosteroids. Veja a figura em anexo.

Como explicar tal fenômeno ? Primeiramente, o estudo PROGRESS não foi feito para avaliar o uso de esteroides. Para isto, o estudo francês (2002) e o CORTICUS estão aí para serem debatidos. Segundo, o tempo, a dose e o esteroide usado não foram anotados e analisados, de modo que enfraquece também os resultados. O timing do aparecimento de disfunções orgânicas, principalmente choque, não foi analisado. Aqui no Brasil, sabemos que há atraso na chegada ao hospital e também ao início do tratamento, como revelado no artigo de Rezende et al, 2008 (pacientes com choque séptico demoram cerca de 12 a 24 horas para serem tratados na UTI a a partir da emergência). Por fim, se usarmos corticoides prolongadamente (mais 7 a 10 dias), o estudo CORTICUS já nos demonstrou que ocorrem mais superinfecções (atenção para maior prevalência de infecções fúngicas no grupo LDC).

André Japiassú

6S TRIAL

Vai começar o Scandinavian Starch for Severe Sepsis/Septic Shock Trial (6S trial). Trata-se de um estudo fase III comparando Ringer lactato com hidroxietilamido 130/0,4 em pacientes com sepse grave e choque séptico. Os desfechos primários são a mortalidade em 90 dias e necessidade de diálise. Os principais investigadores são do Rigshospitalet- Copenhagen-Dinamarca.

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00962156

Flávio E. Nácul

Objetivamente: epidemiologia da sepse

Andei revendo o assunto, e e acumula-se muita literatura sobre epidemiologia da sepse ao redor do mundo.

Procurei analisar apenas estudos após o consenso de sepse de 1992 (Bone, Chest 1992), pois apenas a partir dali se definiu menhor o que era SIRS, sepse, sepse grave e choque séptico.

O primeiro estudo, ainda que sendo uma revisão sistemática, foi do próprio Bone, publicado em 1992 na revista JAMA. Ele analisou a incidência de choque e disfunção orgânica, microbiologia e mortalidade em 14 e 28 dias em 4 estudos: Methylprednisolone Study (Bone, 1987), Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study (1987), HA-1A Study (Ziegler, 1991) e E5 Sepsis Study (Greenman, 1991). Foram estudos analisando terapêuticas como corticóide em doses elevadas e anticorpos anti-LPS. Ele analisou apenas os desfechos dos grupos placebo. A presença de bacteremia chegava a 50% e a mortalidade variou de 22 a 43%.

Em 1995, sairam 3 estudos, dos quais o mais importante foi de Rangel-Frausto. Ele definiu a incidência e gravidade da sepse: De todos doentes com SIRS/sepse, sepse grave e choque séptico ocorriam em 10-20%, mas a mortalidade crescia progressivamente, até 20% naqueles com sepse grave e 46% no choque séptico. Estudos europeus (França e Itália) mostraram maior mortalidade (56% e 52%, respectivamente), talvez demonstrando doentes igualmente com sepse, porém mais graves.

Nesta época, Sands (EEUU) e Brun-Buisson (França) publicaram estudos com mais de 1000 pacientes, e já se via diferença na mortalidade da sepse grave - 34% e 56%, respectivamente. Este dado se repetiu algumas vezes nas últimas 2 décadas, mostrando sempre menor mortalidade nas coortes realizadas nos EEUU.

Angus e cols publicaram estudo seminal em 2001, quando discutem não só incidência e gravidade, mas também custos. O doente que acaba morrendo demanda mais da equipe de saúde e custa mais à Saúde que aquele que sobrevive. E é difícil discernir quem morrerá no início do acompanhamento. A mortalidade foi 29%. Outro dado interessante é que em projeção para as próximas décadas indicava que a incidência de sepse deve crescer em ritmo muito mais acelerado que o crescimento populacional, pelo menos nos EEUU - é problema de saúde pública.

A partir dali, foram publicados até 5 estudos por ano sobre a epidemiologia da sepse. Países europeus (França, Reino Unido, Alemanha, Rep Eslovaca, Espanha, Turquia, Noruega), Austrália, China e estudos multicêntricos mundiais revelaram dados sobre o assunto.

Martin e cols publicaram na NEJM em 2003 um acompanhamento de quase 10 milhões de pacientes internados com sepse nos EEUU de 1979 a 2000. Após os critérios de Bone surgirem, foram mais de 4 milhões de casos internados (1995-2000) e a mortalidade foi baixa (18%).

Com exceção deste estudo, que se baseou em plataforma de diagnósticos de pacientes internados e não conseguiu avaliar com exatidão a gravidade dos pacientes, a mortalidade por sepse grave foi sempre elevada (de 25 a 60%).

A maioria dos estudos foram retrospectivos e analisaram bases de dados de diagnósticos de internação de pacientes. É como se analisassem AIH (quem trabalha em hospitais públicos sabe o que é) de todos os pacientes, no Ministério da Saúde. Provavelmente deixa-se de avaliar os pacientes que tiveram sepse durante a internação, se houve preenchimento incorreto do banco de dados no fim da internação do doente.

Alguns estudos como o chinês, o alemão, alguns brasileiros e espanhóis, fizeram acompanhamento prospectivo dos pacientes, e me parecem expressar mais a realidade do problema sepse.

De qualquer maneira, tenho dois pontos a realçar:

1 - estudos brasileiros: Eliézer Silva (BASES, Crit Care 2004), JR Rocco (RBTI supl 2004), Sales Júnior (RBTI - Sepse Brasil, 2006), Ederlon Rezende (Clinics 2008) e PROGRESS (Infection 2009). Este último fez parte de estudo global sobre sepse grave, com mais de 11 mil pacientes, dos quais 963 eram do Brasil. A mortalidade foi de 58,7% (1245 de 2121 pacientes). Ela variou de 34 a 67%, mas foi muito maior no PROGRESS, comparativamente a outros países como Índia, Argentina e Austrália.

2 - Fazendo contas: foram 827.955 óbitos em 4.383.162 casos (18,9%) - grande peso para estudo de Martin (2003); excetuando este último, tivemos 99.636 óbitos de 306.092 pacientes com sepse grave (32,5%). A meu ver, esta última taxa parece mais real.

Fica a mensagem que sepse tem alta mortalidade (1 em cada 3-4 pacientes morre) e que as taxas brasileiras são piores que outros países com crescimento semelhante. O acesso à saúde e o diagnóstico precoce devem ser diferenciais nesta estatística e devem ser incrementados no futuro próximo.

André

Prazer: eu sou o PIRO; mas ainda não sei bem quem sou.

Predisposition, insult/infection, response, and organ dysfunction: A new model for staging severe sepsis.

Francesca Rubulotta, John C. Marshall, Graham Ramsay, David Nelson, Mitchell Levy, Mark Williams.

Crit Care Med 2009; 37:1329-1335.

Depois de 8 anos após a conferência de Washington, onde o sistema PIRO (parecido com TNM para neoplasias) foi imaginado e sugerido, sai um estudo abrangente sobre a estratificação de pacientes com sepse grave.

Com bancos de dados do PROWESS (n=840) e PROGRESS (n=10610), dois estudos multicêntricos e com muitos dados clinico-laboratoriais de pacientes com sepse, os autores realizaram várias análises uni e multivariadas para dar pontuação e estratificação de risco para sepse grave. A correlação final para mortalidade hospitalar foi excelente, muito melhor que escores tradicionais como APACHE e SAPS. As áreas abaixo da curva ROC (sensibilidade/especificidade) foram acima de 0.97 !

Em relação ao P (predisposição), cardiopatia grave e hepatopatia crônica (Child B/C) foram riscos mais importantes para morte por sepse. A idade também foi incluída como fator de risco importante.  O maior risco foi para pacientes acima de 85 anos ou entre 64 e 85 anos com hepatopatia. O "I" - Infecção - atribuiu pesos menores para infecções urinárias e comunitárias, e pesos maiores para infecções nosocomiais, principalmente por bactérias Gram-positivas e fungos. A "R" - Resposta do hospedeiro - é que incluiu apenas taquicardia e taquipnéia, e teve menor peso entre todos os parâmetros. Por fim, "O" - disfunção Orgânica - deu peso considerável para o número de disfunções acumuladas (mais do que 2) e certa atenuação para inclusão de disfunção hepática se houver 3 disfunções presentes.

A resultante da estratificação (demonstrada na tabela anexa) indica que para cada 1 ponto a mais, a razão de risco para morte hospitalar aumenta 1.3 a 1.5 vezes. Cada variável do sistema PIRO parece contribuir de maneira equilibrada para a previsão de morte (30-50% para cada letra). 

Mas o estudo e o sistema ainda está longe do ideal. Não colocar uso de imunossupressores ou corticóide e doenças como SIDA no fator P é falha importante, já que são fatores de risco para infecções graves amplamente estudados. A simples análise dos fatores de SIRS para a resposta  do paciente é muito pouco, e seria interessante ter biomarcadores para melhorar a previsão do fator R. A importância de cada disfunção orgânica ainda é subestimada, ao passo que o número 

de disfunções é mais valorizado. Ao meu ver, apenas o tipo de infecção trouxe clareza na avaliação de risco, e merece valorização no estudo.

De qualquer modo, aí chegou o PIRO - muito prazer. Ele tem nome e sobrenome, mas não formou personalidade e tem pouca vivência, não sabendo bem quem ele realmente é.

André

Por que os Clínicos não Seguem os Resultados dos Estudos Clínicos Fundamentais sobre Sepse? Uma Análise Bayesiana.

Why are Clinicians not Embracing the Results of Pivotal Clinical Trials in Severe Sepsis? A Bayesian Analysis.

 Kalil AC, Sun J. PLos One. 2008; 3(5): e2291

É fato que existe enorme resistência na transposição do resultado dos ensaios clínicos para a prática de beira de leito. Alguns estudos mostram que o "gap"de tempo entre a publicação do resultado do estudo e a alteração da prática clínica pode ser de até dez anos. Os autores desse estudo questionam como possíveis causas para essa dificuldade uma interpretação confusa dos estudos e falta de reprodutibilidade dos achados a beira do leito, além de falta de uma análise formal do montante de evidência anterior com a evidência recém-publicada.

A análise Bayesiana, de uma forma simplificada, compara a probabilidade a priori (baseada em estudos prévios) com o estudo novo de forma a dar uma probabilidade a posteriori.  Dessa forma, ela incorpora todo o conhecimento científico produzido sobre o assunto até então na análise do estudo atual.

Os autores, então, fazem a seguinte a pergunta para os cinco maiores ensaios clínicos publicados para sepse nos últimos anos - Early-Goal Directed Therapy, Volume Corrente Baixo, Proteína C Ativada, Corticóide em Dose Baixa e Controle Glicêmico Estrito: Qual é a Probabilidade Corrente que a Nova Terapêutica não seja Melhor que o Standard of Care no meu Paciente com Sepse Grave? 

Os autores concluem que todos os trials são inconclusivos se for feita uma abordagem moderadamente cética das intervenções e, desses resultados, extraem as seguintes lições:

1) Necessidade de estudos confirmatórios;

2) Questionamento sobre standard of care nos pacientes com sepse grave;

3) Questionamento sobre se o resultado desses estudos pode ser utilizado como medida de qualidade da UTI;

4) Necessidade de interpretação clássica e bayesiana dos ensaios clínicos.

Cássia Righy

A APOPTOSE CONTRIBUI PARA A CARDIOMIOPATIA SÉPTICA - PAPEL PROTETOR DA SIMVASTATINA

Buerke et al.

Shock 2008; 29:497-503

A cardiomiopatia séptica é uma complicação bem definida da sepse grave e choque séptico cujo mecanismo ainda não é bem conhecido. Diversos trabalhos tem demonstrado que a apoptose do cardiomiócito desempenha um papel importante na fisiopatologia da disfunção miocárdica e que a inibição da apoptose do cardiomiócito teria papel protetor. Buerke et al estudaram corações isolados de ratos expostos à toxina bacteriana dividos em 2 grupos e observaram que os corações pré-tratados com simvastatina apresentaram menos necrose e apoptose do que os corações não pré-tratados. Os autores segerem que as estatinas apresentem atividade anti-apoptótica e que podem ter um papel protetor importante no coração de pacientes com sepse grave e choque séptico.

Flávio E. Nácul