Condutas no tratamento do AVC: novidades

Dois estudos foram divulgados recentemente sobre condutas no tratamento do AVC isquêmico (AVCi). O uso de medicamentos antiplaquetários e de anticoagulação é palco de debate intenso entre neurologistas, emergencistas e hospitalistas. Se não existe muitas dúvidas que trombólise e/ou trombectomia deve ser feita em pacientes com AVCi agudo e déficit neurológico significativo, o terreno fica mais “arenoso” quando se debate se esta terapia deve ser feita em pacientes com déficits agudos mais discretos e quando deve-se iniciar anticoagulação em casos de AVCi embólico.

O primeiro estudo é sobre conduta após AVCi em pacientes com fibrilação atrial. Há dúvida em relação ao “timing” de início de anticoagulação apos evento isquêmico cerebral nesta população. O certo é iniciar a terapia para evitar novo evento tromboembólico, mas há receio de hemorragia intracraniana, principalmente no local da isquemia, se o tratamento anticoagulante é iniciado logo após o evento agudo. Mas a chance de recorrência não é desprezível, e déficits neurológicos piores podem ocorrer se atrasa a terapia.

O estudo randomizado e controlado contou com 2032 participantes em 103 centros de 15 países durante quase 5 anos (2017-2022), divididos entre 1006 e 1007 pacientes recebendo DOAC precoce ou tardio.

A extensão do AVC foi definida como menor com até 1,5 cm em exame de imagem(TC ou RM); moderada se distribuição cortical em território cortical superficial de artérias cerebrais anterior, média ou posterior; e maior se tamanho de isquemia acima de 1,5 cm das artérias cerebrais ou em cerebelo ou tronco cerebral.

A randomização equilibrou também pacientes por idade maior ou menor que 70 anos, tamanho do infarto, escore NIHSS (limiar de 10 pontos) e centro do estudo (hospital).

Anticoagulação precoce foi feita em até 48 horas se tamanho do infarto era menor ou moderado ou entre 6-7 dias com infartos maiores. Já a terapêutica “tardia” foi definida como aquela iniciada em 3-4 dias após AVE menor, 7 dias no moderado e 13-14 dias no maior.

O desfecho principal analisado foi novo evento cardiovascular ou sangramento intra ou extracraniano em até 30 dias. Secundariamente, analisou-se estes eventos mais a escala de Rankin em 30 ou 90 dias.

 

A população incluída tinha em média 77 anos, majoritariamente da Europa central e Reino Unido. Dois terços tinham HAS, um sexto tinham diabetes e cerca de 18% teve AIT ou AVE previamente. O risco de recorrência de AVE era alto (CHADS-Vasc score médio 5 pontos). O escore NIHSS médio foi 5 pontos na admissão e quase 40% recebeu trombólise e/ou trombectomia como tratamento imediato. Para cada 3 casos de AVE menor ou moderado, havia 1 caso de AVE maior.

A incidência de novo evento em 30 dias foi 2,9% no grupo de anticoagulação precoce e 4,1% no tardio. A diferença não alcançou diferença estatística, porque o intervalo de confiança da diferença ajustada ultrapassou a unidade, mas houve tendência a resultados melhores no grupo precoce, principalmente em 90 dias. Na verdade, a maior diferença é na recorrência de isquemia cerebral, porque a taxa de sangramento significativo é praticamente igual (0,2 a 0,5%). A funcionalidade (Rankin) e a mortalidade por qualquer razão também foram semelhantes nos 2 grupos.

Conclui-se que a terapia iniciada de forma precoce é relativamente segura e não é pior que a terapia realizada da forma tradicional, talvez com discreta superioridade em relação à recorrência da isquemia cerebral.

O segundo estudo foi avaliar se basta fazer terapia antiplaquetária em pacientes com AVCi menor (NIHSS menor ou igual a 5 pontos), versus manter conduta de trombólise.

Foi estudo multicêntrico (38 hospitais) e randomizado, com 760 pacientes, que chegaram a tempo de usar terapia trombolítica no hospital (4,5 horas). Pacientes no braço antiplaquetários receberam dose de ataque de clopidogrel 300 mg no 1o dia e 75 mg por dia por 12 dias + aspirina 100 mg por dia também por 12 dias. O principal desfecho foi a boa funcionalidade em 90 dias (mRS score 0-1 ponto).

Diante da pouca perda em follow-up (n=75 pacientes, cerca de 10%), os grupos foram muito semelhantes. A funcionalidade em 90 dias foi de ~ 94% no grupo antiplaquetários e ~91% no grupo rtPA, sem diferença estatística. Sangramento intracraniano ocorreu em 0,3% e 0,9%, respectivamente (também com p valor alto); mas sangramentos diversos ocorreram mais frequentemente no grupo de rtPA(5,4% vs 1,6% com antiplaquetários). 

Há algumas limitações, como a taxa de 20% de “crossover” entre os grupos, mas o ajuste da análise estatística manteve o principal resultado de não-inferioridade. Outro ponto de atenção é que não se conseguiu a análise imagem (angioTC ou angioRM) de vasos de todos os pacientes, e aqueles com AVCi menor mas grande vaso obstruído podem se beneficiar mais de trombólise. Portanto, fica a ponderação de analisar estudo de vasos para cravar a decisão de não fazer rtPA em pacientes com AVCi menor. Um último ponto limitante foi a exclusão de AVCi cardioembólico, que é cerca de 20-30% dos casos e limita a generalização dos resultados.

Referências:

- Fischer U, Koga M, Strbian D, et al. Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2023; 388(26):2411-21.

- Chen HS, Cui Y, Zhou ZH, et al. Dual Antiplatelet Therapy vs Alteplase for Patients With Minor Nondisabling Acute Ischemic Stroke: The ARAMIS Randomized Clinical Trial. JAMA 2023; 329(24):2135-44.

"Menos é Mais": se aplica a antibióticos para pacientes internados ?

Referência: https://www.bradspellberg.com/shorter-is-better

Vemos uma evolução progressiva de encolher o tempo de antibioticoterapia em pacientes internados, seja em UTIs ou nas enfermarias (unidades abertas). Geralmente as evidências demoram a vir, mas são contundentes. Por exemplo, Chastre et al já demonstraram eficácia semelhante entre 8 e 15 dias de tratamento para pneumonia associada a VM (PAV) em 2003. Porém, vemos até hoje prolongamento de duração de tratamento para PAVs em vários lugares...

Quais são as evidências ? Este princípio serve para todas infecções ? Pois Brad Spellberg compilou vários artigos e revisões e colocou no site acima. Vale a pena visitar. Estão aqui embaixo os principais resultados:

Pneumonia comunitária, pielonefrite, infecções intra-abdominais (se controladas e eventualmente operadas) e até mesmo osteomielite estão listadas para reduzir em torno de 30% a 50% do tempo clássico de antibióticos. E são demonstrados em estudos controlados !

Claro que existem exceções à regra: infecções em próteses de joelho, otite média em crianças pré-escolares, aspergilose pulmonar crônica.

Mas de qualquer forma, é melhor acompanhar cada caso e personalizar o tempo de tratamento de cada paciente. Afinal, o tempo de 7 dias muitas vezes é arbitrário, e o acompanhamento diário com  clínica e auxílio de exames de imagem e laboratório pode encurtar o tempo de tratamento antibiótico, possivelmente reduzindo também efeitos colaterais e resistência antimicrobiana. Mas isso pode ser assunto para outro post.

PS - Por que se escolhe 7 dias (1 semana) de tratamento na maioria das vezes ? Historicamente, o número 7 também era sagrado, tanto que ele foi usado para descrever a criação do Universo por Deus. Porém, foi só durante o Império Romano que a ideia de uma semana com 7 dias ganhou cada vez mais popularidade.

Coube ao imperador romano Constantino bater o martelo e definir o calendário semanal com 7 dias, no ano 321 d.C., oficializando algo que já vinha sendo usado informalmente há mais de 400 anos na região.

Uso de corticoide no choque séptico: mil maneiras de fazer

Prescribing patterns of hydrocortisone in septic shock: a single-center experience of how surviving sepsis guidelines are interpreted and translated into bedside practice. Contrael KM, Killian AJ, Gregg SR, Buchman TG, Coopersmith CM. Crit Care Med 2013;41(10):2310-7.

O que é o certo para prescrever corticoide num caso de choque séptico ? Segundo as diretrizes atuais (Surviving sepsis campaign, 2013), deve-se considerar o uso de hidrocortisona no paciente com choque refratário, com uso de amina(s) vasoativa(s). Esta é uma recomendação fraca, porque os estudos com maior população falharam em mostrar benefício em mortalidade. Há benefício para retirar aminas (recomendação fraca).

Mas como isto se traduz na prática clínica ? Pesquisadores da universidade de Atlanta fizeram uma revisão de 155 casos de choque séptico internados nas 8 UTIs do seu hospital, e viram como se usou corticoterapia. A seguir, passaram questionário sobre o uso de corticoide na sepse.

1. o que é dose alta de amina vasoativa ?
Eles precisaram categorizar as doses de noradrenalina, adrenalina, dopamina, fenilefrina e vasopressina, em doses baixas, moderadas e altas. Esta classificação poderia até ser usada nos próximos estudos do tema...



2. quando se começou corticoide nos casos de choque séptico vistos retrospectivamente ?
A maioria começou quando o paciente estava usando 2 ou mais aminas, concomitantemente, sem se importar com a dose. Não havia concordância entre a dose de amina e o início do corticoide.

3. qual foi a dose mais usada ?
Hidrocortisona 50 mg, de 6/6 h ou 100 mg de 8/8 h (128/155 pacientes).

4. como se retira o tratamento com corticoide ?
75% retira após a suspensão de aminas; 20% retira quando ainda há prescrição de aminas !

5. o que é choque não responsivo a volume e vasopressor ?
Os médicos responderam quase qualquer coisa: dose moderada ou alta, 1 ou mais aminas, hipotensão mantida por mais de 1 hora, se não se atingiu a PVC > 10-12 mmHg, sei lá muitas coisas.

6. 22% dos médicos consideram usar corticoide de maneira ocasional ou raramente...

7. quanto tempo após o início do choque séptico não adianta dar corticoide (terapia tardia) ?
Cerca de 20-25% respondeu no 1o, 2o, 3o ou após 4o dia; ou seja, não há consenso.

8. como cada um suspende a corticoterapia ?
Muitos fazem retirada gradual, dependendo do tempo com corticoide ou da dose de amina; porém 20% retira sem fazer desmame. E cerca de 50% começa a retirar o corticoide após 24 h sem aminas.

Depois disso tudo, só se chega a uma conclusão: o uso de corticoide no choque séptico não segue nenhum roteiro ou protocolo. Será por isso que não há resultados confiáveis em termos de mortalidade ? Talvez sim, talvez não. Merece uma música de Caetano.

Como eu faço ? Começo após 24 h de choque; principalmente se há uso de pelo menos 1 amina vasoativa em dose alta (noradrenalina > 0,5 mcg/kg/min), após balanço hídrico positivo; faço hidrocortisona 50 mg, de 8/8 ou 6/6 horas (peso menor ou maior que 50 kg); mantenho durante uns 3-4 dias avaliando se houve redução das doses de amina(s) - se não houver, eu suspendo, pois de nada adiantou e pode aumentar risco de infecções secundárias; se reduziu aminas, eu mantenho até 24 h após suspensão da amina; não tenho paciência para retirada gradual - eu a faço em 24-48 horas, no máximo.

André Japiassú

Tratamento da sepse: o bom ao invés do ótimo

American College of Emergency Physicians (ACEP) 2013 Scientific Assembly: Abstract 7. Presented October 14, 2013.

Um trabalho recente mostra que o ótimo é inimigo do bom, em muitas ocasiões. A implementação de um protocolo de sepse, com tempos bem mais tolerantes que a Surviving Sepsis Campaign, conseguiu redução de mortalidade em 14 centros médicos (comunitários e terciários). Aqui se inclui apenas 3 hospitais; muitos locais eram de atendimento de emergência mais rudimentar, sem estrutura de hospital. 

Foram 5787 pacientes com sepse grave/choque séptico, com os seguintes objetivos:

1. Hemoculturas antes dos antibióticos

2. Dosagem de lactato antes de 90 minutos

3. Antibióticos via IV até 180 minutos

4. Cristaloides 30 ml/kg IV até 180 minutos

A mortalidade hospitalar caiu de 26.5% para 22.6% (p<0.001). O pacote completo aumentou de 32% para 57% durante o período de estudo.

Isto demonstra que pacotes de tratamento de sepse podem ser aplicados antes da chegada ao hospital, mesmo com mais tolerância ao tempo de início das medidas precoces.

André Japiassú

O dilema de tratar ou não febre no paciente séptico

"Fever control using external cooling in septic shock". Schortgen F, Clabault K, Katsahian S, et al. Am J Resp Crit Care Med 2012; 185:1088-95.

60 a 70% dos pacientes com sepse apresentam febre. Pirógenos endógenos como TNf-alfa e IL-1 aumentam o set de temperatura hipotalâmico. A febre pode auxiliar no "killing" bacteriano; isto se suporta, porque pacientes que mantém temperatura normal ou baixa têm prognóstico pior. Por outro lado, pacientes febris ficam mais taquicárdicos e apresentam maior vasodilatação periférica, além de piorar a disfunção plaquetária.

Este estudo randomizado e multicêntrico europeu ("SEPSISCOOL") teve como objetivo identificar se havia redução da dose de vasopressores e secundariamente mortalidade precoce e tardia. Incluiu-se 280 pacientes com choque e uso de vasopressor mais temperatura maior que 38.3 o C. Cerca de 33% dos pacientes não apresentaram febre em nenhum momento e não foram elegíveis. O resfriamento foi realizado com manta térmica e o que mais pudesse resfriar o paciente. Apenas 200 pacientes foram randomizados, com discreta diferença na dose de noradrenalina (maior no grupo controle, p não-significativo).

Calafrios ocorreram em apenas 3 dos 101 pacientes com resfriamento externo. Nenhum paciente apresentou hipotermia abaixo de 34 o C. Infecções nosocomiais foram mais frequentes na estratégia de resfriamento, embora o resultado não tenha alcançado diferença significativa (pouco poder do estudo para este paraefeito).

A temperatura foi controlada nas primeiras 12 horas após início da terapia, para abaixo de 37 o C no grupo intervenção. Observou-se queda maior que 50% na dose de vasopressor em 12 a 24 horas no grupo resfriado. A reversão do choque foi frequentemente alcançada com a terapia (87% vs 72%, p=0.02). Não houve diferença de mortalidade hospitalar, mas a sobrevida foi maior no grupo resfriado no D14, indicando claro efeito no controle do choque nos primeiros dias.

Conclui-se que o resfriamento externo de pacientes sépticos febris pode eficaz e reduzir a infusão de aminas vasopressoras, inclusive ajudando a reverter o choque mais frequentemente. Isto se traduz em redução de mortalidade precoce. No entanto, pacientes que permanecem graves após alguns dias podem desenvolver infecções secundárias com esta terapia.

André Japiassú

NOVAS TERAPIAS PARA O CHOQUE SÉPTICO

Novel Therapies for Septic Shock Over the Past 4 Decades
Anthony F. Suffredini, MD; Robert S. Munford, MD

A despeito da crescente incidência do choque séptico e do custo médico a ele agregado, observa-se que a sua mortalidade continua impressionamente alta, variando na maioria dos estudos entre 30-50%. Espera-se que, com o passar dos anos, a incidência do choque séptico aumente ainda mais, fato este derivado do envelhecimento da população (com suas comorbidades associadas), ao maior tempo de sobrevida de pacientes imunodeprimidos (tanto por doença quanto farmacologicamente) e ao maior grau de invasão ao qual esses pacientes são submetidos dentro das unidades de terapia intensiva.

Entretanto, apesar do avanço no conhecimento da fisiopatologia da sepse conquistado nos últimos 40 anos, os pilares básicos da terapia continuam os mesmos - antibiótico, ressuscitação cardiopulmonar e drenagem do foco. Por que?

Nos últimos anos, consolidou-se a noção que a sepse é devido a uma "reação inflamatória descontrolada". Este modelo foi baseado em vários estudos animais (e também em humanos) que, sabe-se hoje em dia, não representam o fenômeno da sepse em toda a sua complexidade. Modelos baseados na infusão de LPS, por exemplo, elicitam uma reação pró-inflamatória de tal monta que é raramente vista na vida real. Contudo, apesar dessas limitações, várias terapias derivadas desse conhecimento fisiopatológico foram testadas: anti-endotoxina, imunoglobulinas, corticosteróides, antagonistas de TNF, IL-1B, PAF, bradicinina, entre outros. Todos esses estudos apresentaram resultados, na melhor das hipóteses, questionáveis, quando não francamente negativos.

Por que estudos tão positivos em modelos experimentais não se converteram em tratamentos eficazes?

Os autores tecem algumas considerações:

1) O esforço de se criar uma definição de sepse, apesar de bastante meritório e útil para se normatizar estudos clínicos, pressupõe que pacientes diferentes, portadores de bagagem genética heterogênea, co-morbidades múltiplas, que se apresentam com sítios infecciosos diferentes e sofrendo agressão de uma possível miríade de patógenos apresentam em comum uma mesma fisiopatologia que, em seu caminho final, leva ao choque séptico. Evidentemente, esse pensamento é uma simplificação e, no futuro, necessitamos de estudos que estratifiquem melhor os diversos pacientes que são atendidos devido ao choque séptico;

2) Qualquer tratamento experimental deve ser direcionado aos que apresentam probabilidade moderada-alta de morrer. Pacientes com baixo risco de morte provavelmente correrão mais riscos que benefícios ao serem submetidos a uma nova droga;

3) Novas fisiopatologias devem ser pensadas. Uma proposta dos autores é, em vez do modelo da "resposta inflamatória descontrolada", pensar a sepse como uma compartimentalização da resposta inflamatória ao sítio de infecção com resposta anti-inflamatória e imunodepressora sistêmica, o que pode levar a infecções de repetição e dificultar a recuperação do paciente;

4) Estudos futuros também devem focar na mortalidade a longo prazo da sepse (que parece ser aonde se concentra a maior parte dos óbitos), nos mecanismos de manutenção da hipofunção e recuperação orgânica e na complexidade da interação patógeno-hospedeiro.

O artigo é bastante interessante e vale a pena a leitura!

Cássia Righy

Sepse: seu manuseio ainda não está globalizado

Cheng AC, West TE, Limmathurotsakul D, Peacock SJ. "Strategies to Reduce Mortality from Bacterial Sepsis in Adults in Developing Countries". Plos Medicine 2008; 5: e175.

Este artigo vai de encontro ao último "post" - guidelines para manuseio da sepse. Foi escrito por médicos da Austrália, EEUU e Tailândia.

Imagine a seguinte prescrição de um paciente com pneumonia comunitária grave, que após viagem de 10 horas do seu vilarejo, chega a um posto de saúde em cidade periférica de um país pobre ou em desenvolvimento:
1. Terapia de hidratação oral - soro caseiro 100 ml, de 1/1 hora
2. Soro fisiológico 0,9% - 100 ml, via subcutânea, de 3/3 horas
3. Em caso de hipotensão (PA sistólica menor que 80 mmHg) iniciar dopamina acima que 5 mcg/kg/min
4. monitorização com oxímetro de pulso
5. acompanhamento contínuo com técnico de enfermagem mas primeiras 6 horas
6. medida de diurese horária
7. ventilação não-invasiva
8. profilaxia de estresse gástrico com ranitidina por via oral ou enteral, 2x/dia

Esta situação parece estranha para muitos de nós que atuamos em cidades grandes e têm acesso a monitorização de pressão invasiva, ventilação mecânica e terapias caras, com acesso venoso central. Mas a verdade é que existe muita carência de recursos na maior parte dos países em desenvolvimento, inclusive Brasil. Os autores questionam uma série de observações adaptadas dos guidelines do primeiro mundo para regiões onde pouco está disponível.

Se a mortalidade da sepse é em torno de 30% nos EEUU, dados apontam para taxas piores em países da Europa, América do Sul e África. No Brasil, está em torno de 50%. E algumas populações, que são em geral negligenciadas das estatísticas usuais (ex. SIDA), podem requerer manuseio bem diferente do ditado pelos guidelines tipo SSC.

Sepse não é igual no mundo inteiro. Fator de estímulo de crescimento de colônias de granulócitos (G-CSF) funciona para sepse por melioidose na Austrália, mas não na Tailândia !? Pacientes com sepse e SIDA devem ter terapia empírica para germes comuns e micobactérias. Transplantados de fígado devem usar antibióticos para fungos e herpes simples. E por aí vamos nas diferenças.
Não se sabe se terapias tipo "standard" no tratamento da sepse em imunocompetente funciona pior ou melhor em imunossuprimidos. Aliás, poucos estudos de intervenção são realizados no Terceiro Mundo.

Nestes países, a ênfase deve ser na Educação (recente estudo na Espanha mostrou redução de mortalidade com treinamento do SSC) e Prevenção (vacina pneumocócica, sapatos para limpar fossas - leptospirose). A maior parte do dinheiro deve ser aplicada nestas áreas, principalmente em países com recursos limitados como o nosso.

Finalmente, os autores apresentam uma tabela de possíveis intervenções em locais de recursos limitados, comparando medidas de diagnóstico, monitorização e tratamento em locais distantes, países pobres e "standard of care". Aí vão alguns pontos interessantes (sem recursos; poucos recursos e todos os recursos, respectivamente):
- Reposição volêmica: qualquer líquido via oral; desafio com cristalóide 20 ml/kg; desafio com cristalóide ou colóide com monitorização de PVC e/ou delta PP.
- Antibióticos: imediatamente e via oral; imediatamente e via venosa, com coleta de espécime para Gram; imediatamente e via venosa, com Gram e culturas de locais apropriados.
- Sedação: analgesia; sedativos em infusão contínua, com uso de protocolos; sedativos em infusão intermitente, com uso de protocolos.
- Ventilação: oxigênio; oximetria de pulso e VNI ou vent invasiva; VNI ou vent invasiva, com estratégia protetora e protocolo de desmame.
- Controle glicêmico: não fazer; glicemia até 200 mg/dl com insulina intermitente; glicemia até 150 mg/dl com insulina IV contínua.
- Outros: educar e treinar; educar e treinar, com parecer de intensivista; educar e treinar, com manuseio de intensivista.

Para ler na íntegra, acesse o artigo gratuito em Plos Medicine (agosto de 2008).

André

Surviving Sepsis Campaign

Jean-Louis Vincent, John C Marshall
Critical Care 2008, 12:162 (30 June 2008)

A Surviving Sepsis Campaign, desde a sua primeira edição publicada em 2001, tem sofrido inúmeras críticas - desde a sistematização da evidência, o foco da campanha (entrado no tratamento e não na prevenção) até a qualidade das recomendações geradas, baseadas em estudos que vem sendo bastante questionados nos últimos anos.

Neste comentário escrito pelo Dr. Jean-Louis Vincent e pelo Dr. John Marshall, tenta-se promover a reabillitação da Surviving Sepsis frente a essas críticas. Os autores argumentam que a campanha nasceu do reconhecimento de três falahs no tratamento do paciente séptico: 1) Sepse não era (e ainda não é) adequadamente reconhecida; 2) Quando reconhecida, a urgência de seu tratamento não é identificada e 3) Quando reconhecida e tratada, o tratamento freqüentemente é subótimo. Dessa forma, a sepse continua sendo uma das maiores causas de mortalidade no mundo. 

Os autores descrevem a evolução da Surviving Sepsis Campaign ao longo dos anos e argumentam que, embora imperfeito, o guideline representa a melhor síntese do conhecimento disponível até o momento e, portanto, deve ser promovido para auxiliar no tratamento desta síndrome de alta prevalência e mortalidade.

A Surviving Sepsis Campaign vem se atualizando ao longo dos anos, a medida que maior quantidade de conhecimento clínico vindo de estudos randomizados tem sido disponibilizada. Ela tem o grande mérito de chamar a atenção das instituições e da classe médica para o problema da sepse grave e do choque séptico e de estabelecer uma proposta de melhora de qualidade no atendimento a essa síndrome. Apesar de seus problemas e controvérsias, é uma iniciativa interessante, que vem se submetendo ao aprimoramento ao longo do tempo.

Cássia Righy