O Réquiem da Proteína C Ativada

Drotrecogin Alfa (Activated) in Adults with Septic Shock. Ranieri VM, Thompson T, Barie PS, Dhainaut JF, Douglas IS, Finfer S, et al. New Engl J Med 2012; online May 22, 2012.

Este é o estudo que provocou a retirada da proteína C ativada do mercado pela Lilly. Neste estudo a proteína C ativada foi usada em pacientes com choque séptico. Ele foi programado depois que o PROWESS de 2001 saiu com a notícia do benefício da droga, reduzindo a mortalidade absoluta em 6%, com pouco mais de 800 pacientes.

No entanto, o PROWESS de 2001 foi interrompido na metade da população a ser concluída. Isto gerou muita controvérsia, já que o benefício foi visto em subgrupo mais grave (APACHE II maior que 25 pontos) e o FDA liberou o uso da droga com empate na votação dos membros do órgão (o que não havia acontecido e teoricamente geraria barreira à liberação da droga).

Foram recrutados mais de 27 mil pacientes, 3545 foram indicados ao centro de pesquisa, 1465 foram excluídos (principalmente porque não havia expectativa de sobrevida de 28 dias ou não havia choque), e incluiu-se 1697 para randomização. Os grupos de intervenção e placebo eram praticamente iguais nas características basais. Não se observou diferença de mortalidade em 28 e 90 dias. Esta falta de efeito se manteve inclusive na análise de subgrupos (segundo APACHE II, disfunções orgânicas e tipo de internação clínica ou cirúrgica).

A recomendação forte de se usar proteína C ativada nas primeiras 24 horas de sepse grave na Campanha de Sobrevivência à Sepse de 2004 caiu de vez (em 2008 foi rebaixada para fraca depois de alguns estudos menores com resultado negativo).

André Japiassú

Adeus Xigris; há algo de novo para sepse ?

A empresa Lilly anunciou a retirada do medicamento Xigris (proteína C ativada) do mercado mundial. Se alguém quiser usar o medicamento, não o encontrará mais para comprar. Leia no site: http://www.rcmpharma.com/actualidade/medicamentos/27-10-11/eli-lilly-retira-xigris-de-todos-os-mercados-mundiais.

A novela do Xigris durou 10 anos. Em 2001, saiu o PROWESS, estudo clínico na New England Journal of Medicine (maior revista médica do mundo), mostrando que havia redução de mortalidade de 6% no subgrupo de pacientes mais graves (APACHE II > 25 pontos). Este resultado foi o suficiente para lançar no mercado a medicação, que custava aproximadamente R$ 40 a 50 mil na época. Chegou-se a dizer que seria anti-ético não usá-lo no paciente séptico grave, em meados de 2003-2004. A Campanha Surviving Sepsis Campaign, de 2004, indicava seu uso, com bom grau de evidência (B).

A partir de 2004, com a publicação de 2 estudos com pacientes sépticos menos graves, pairaram as primeiras dúvidas sobre a medicação. Não houve benefício, enquanto os pacientes apresentavam o dobro de chance de sangramento. Outros estudos com uso off-label na Itália e no Canadá também levantaram dúvidas sobre o real benefício do Xigris.

Acontece que os efeitos clínicos são discretos, como melhora de disfunções orgânicas, e têm base em estudos experimentais (que foram publicados após a liberação de uso clínico). Pode ser que algum subgrupo de pacientes com sepse possa ter algum benefício, mas isto não ficou claro nos estudos clínicos. Por último, muitos pesquisadores que publicaram estes estudos foram patrocinados pela empresa, e tinham obviamente conflitos de interesse.

O ultimato para retirar a droga foi o estudo PROWESS-SHOCK (ainda não publicado), no qual tentou-se reproduzir os resultados do PROWESS, em pacientes com choque e mais 1 disfunção orgânica; não houve redução de mortalidade em 28 dias.

Recentemente, na semana passada, participei de uma mesa sobre terapias na sepse no Congresso Brasileiro de Medicina Intensiva (Porto Alegre), na qual participaram alguns experts na área. Foram várias palestras bacanas sobre uso de fluidos, aminas, nutrição e monitorização metabólica. No fim, perguntei o que seria importante focar na próxima década, se quase todas as terapias falharam na década de 2000. Só JL Vincent não fugiu da raia e respondeu: "Fizemos tudo errado até agora sobre tratamento da sepse; temos que abordá-la de forma totalmente diferente a partir de agora, talvez minuciando subgrupos de pacientes, ou focando em educação nesta área". Fica a dica do craque.

André Japiassú

Proteína C Ativada na Sepse: com os pés no chão

Toussaint S & Gerlach H. "Activated Protein C for Sepsis". New Engl J Med 2009; 361:2646-2652.

Da sessão "Clinical Therapeutics", os autores apresentam 1 caso clínico e discutem uma estratégia de tratamento. Neste artigo em especial, eles discutem o lugar da infusão de proteína C ativada nos casos de sepse grave; e acho que foram muito bem.

Depois de algumas fases (2001-2004: novidade; 2004-2007: quem não faz, está vacilando; 2008-atual: espere por resultados confirmatórios), os autores conseguem discutir todos os aspectos da proteína C na sepse e fazem recomendações moderadas.

Fisiopatologia, uso clínico, efeitos adversos e estudos clínicos são discutidos de forma didática.

A figura a seguir resume as possíveis ações da proteína C ativada na sepse:

Os autores colocam uma perspectiva que todos nós temos:

"Primeiramente, a eficácia da proteína C ativada permanece um assunto de disputa.

Segundo, embora o benefício possa ser pela sua ação anticoagulante, outros efeitos fisiológicos podem ter papel significativo.

Por último, a aplicação própria dos critérios de exclusão do estudo PROWESS está incerta (vide estudos alemão e italiano - os médicos não aplicam os critérios de exclusão de maneira correta)."

As recomendações seguem aquelas do guideline Surviving Sepsis Campaign de 2008:

O uso é sugerido (e não recomendado) quando pacientes com piora da síndrome de disfunções orgânicas múltiplas, associado com alto risco de morte (escore APACHE II acima de 25 pontos). Para pacientes em pós-operatório até 30 dias, o uso deve ser mais restringido ainda.

André