domingo, fevereiro 28, 2016

Novas definições de sepse: a polêmica envolvendo SIRS, a melhora do choque séptico e uma visão pessoal

·    Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10. doi: 10.1001/jama.2016.0287.
·  Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, Seymour CW, Liu VX, Deutschman CS, Angus DC, Rubenfeld GD, Singer M; Sepsis Definitions Task Force. Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):775-87. doi: 10.1001/jama.2016.0289.
·   Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, Brunkhorst FM, Rea TD, Scherag A, Rubenfeld G, Kahn JM, Shankar-Hari M, Singer M, Deutschman CS, Escobar GJ, Angus DC. Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):762-74. doi: 10.1001/jama.2016.0288.

O conceito SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) foi criado em 1991, em reunião de experts para formular definições de sepse. Ficou definido que sepse é a presença de SIRS com infecção presumida ou comprovada. Desde então, há uma discussão sobre vantagens e desvantagens desta definição, mas não há dúvida que o conceito “pegou” no mundo inteiro, e ajudou na identificação mais precoce e uniforme de sepse. Não há dúvida que SIRS aumenta muito a sensibilidade: Rangel-Frausto (JAMA, 1995) já havia demonstrado que mais de 90% dos pacientes que internam em UTI apresentam SIRS em algum momento (o que não quer dizer que se faz screening de sepse em todos eles...). Um estudo francês (Brun-Buisson JAMA 1995) mostrou que 99% dos pacientes sépticos apresentam taquipneia, 97% taquicardia, 77% hipotensão e 83% febre ou hipotermia.

Uma nova conferência de consenso foi realizada após 10 anos, em 2001, para rever possíveis critérios que tornassem a definição mais específica. O conceito PIRO surgiu, imitando um pouco da classificação de câncer (TNM), mas não vingou. A nova classificação queria incluir biomarcadores para substituir a falta de especificidade da leucocitose e leucopenia, mas não há bons estudos com procalcitonina ou proteína C reativa. Até que se avaliasse o sistema PIRO de um determinado paciente, já estaríamos atrasados para tratar sepse.

Em 2015, Kaukonen e colaboradores (ANZICS, Oceania) avaliaram o conceito SIRS para determinar sua sensibilidade para infecção e disfunção orgânica em 172 UTIs de Austrália e Nova Zelândia. SIRS se correlacionou com mortalidade, e quanto mais critérios, menor a chance de sobrevivência (13% para cada ponto adicional de SIRS). Os autores não identificaram um ponto de corte para aumento de mortalidade com SIRS, mas é claro que > ou = 2 pontos apresentava sim um incremento da mortalidade (veja figura abaixo). Outra crítica é que 1 em cada 8 pacientes sem SIRS poderia apresentar sepse pelas definições de infecção com disfunção orgânica (codificação a partir de registros de prontuários eletrônicos e banco de dados). Esta codificação foi criada por Angus em 2001 para trabalhar com grandes bancos de dados nos Estados Unidos, e foi adaptada pela ANZICS para este estudo. O racional é que todo paciente com infecção que tem certas disfunções orgânicas apresenta sepse. No entanto, não é possível saber se a disfunção é aguda ou crônica. Enfim, este estudo da Oceania critica a persistência do uso de SIRS para detecção de sepse, mas não parece ter resultados condizentes com as conclusões.


Há cerca de 20 dias uma nova conferência ocorreu na Índia (Agra) durante congresso do International Sepsis Forum. Dezenove experts foram convidados pelas sociedades americana e europeia de Medicina Intensiva para revisar e opinar as definições de sepse (Sepsis-3). Os principais pontos do documento são:
  • ·   a definição prévia apresenta foco na inflamação, baixa acurácia do conceito SIRS e falha no conceito de continuidade da sepse ao choque séptico; o termo sepse grave foi tido como redundante, já que a presença de disfunção orgânica passou a ter mais importância para definir sepse (pacientes com 4 critérios de SIRS sem infecção ou sepse sem disfunção orgânica apresentam muitas semelhanças e mortalidade ~ 8-16%); sepse é definida como disfunção orgânica ameaçadora (grave) causada por uma resposta do hospedeiro desregulada à uma infecção;
  • ·        a disfunção orgânica grave é definida por pelo menos pontuação 2 em algum critério do escore SOFA ou aumento de 2 pontos a mais do escore basal;
  • ·      as definições foram separadas para pacientes fora e dentro da UTI: o quick SOFA ou qSOFA (frequência respiratória igual ou acima de 22 por minuto; pressão arterial sistólica menor ou igual a 100 mmHg e alteração do estado mental) deve ser usada para pacientes fora da UTI, enquanto o escore SOFA deve ser usado para definir sepse dentro da UTI;
  • ·   a dosagem de lactato sérico não entrou na composição dos escores para definir disfunção orgânica, mesmo titulando níveis entre 2 e 4 mmol/l; a exceção é o paciente com apenas 1 ponto no qSOFA e lactato acima de 2 mmol/l, que foi estratificado com maior risco de morte;
  • ·  choque séptico foi definido em pacientes com anormalidades circulatórias, celulares e metabólicas que apresentam hipotensão que necessita vasopressor para manter PA média igual ou acima de 65 mmHg e com lactato sérico acima de 2 mmol/l, depois de reposição volêmica.


Existem controvérsias em torno destas novas definições. Muitas sociedades e entidades interessadas no assunto endossaram o consenso, mas American College of Chest Physicians, American College of Emergency Physicians e Instituto Latino-Americano de Sepse não concordaram. Vou expor alguns pontos de discórdia e tentar dar uma visão pessoal do tema.

Primeiramente, não me agrada definir sepse com presença de disfunção orgânica. Talvez isto tenha acontecido porque as evidências / artigos de análise de epidemiologia de SIRS/sepse são de estudos observacionais retrospectivos. Diante de um grande banco de dados, com pacientes da UPMC (Pensilvânia), Kaiser Permanente (Califórnia), Rede Veterans Administration (VA), King County (Washington State) e Universidade de Jena (Alemanha), a definição de um caso de sepse só é realizada com os critérios de disfunção orgânica.

Em segundo lugar, parece haver um excesso de sensibilidade do diagnóstico de sepse em países desenvolvidos, o que não agrada médicos, pesquisadores e fontes pagadoras. Enquanto interessa ter grande sensibilidade para diagnosticar num primeiro momento (implementação do protocolo), pode se caminhar para apertar a especificidade do protocolo após queda da mortalidade a níveis satisfatórios, como 18%-21% nos Estados Unidos, Austrália e alguns poucos países europeus. Mas esta não é a realidade de muitos países em desenvolvimento na América Latina, África e Ásia. Mervyn Singer coloca no fim do artigo de definições e ao final da sua videoconferência da semana passada (Fev 26, ESICM, Webinar) que o conceito de SIRS pode ser útil para diagnóstico de sepse.
Eu apreciei a escolha dos fatores para o qSOFA (taquipneia, hipotensão e alteração mental) para definir sepse na presença de infecção. São realmente os fatores que logo chamam a atenção num paciente que chega na emergência ou está numa enfermaria de hospital. Mas esperar que o paciente tenha 2 destes 3 para definir sepse pode atrasar o tratamento. O trabalho de triagem em emergência ou no andar (time de resposta rápida) requer sensibilidade alta, e não priorizar especificidade.

Outro grande ponto de controvérsia é a ausência do lactato sérico nas definições de sepse, ficando apenas para definir choque séptico. Seymour et al tentou “imputar” o lactato no modelo do qSOFA, usando 3 níveis (2, 3 e 4 mmol/l). A presença do lactato não acrescentou sensibilidade ou especificidade ao modelo, o que parece ter criado muito desconforto aos autores, porque este resultado “negativo” é extensamente debatido no fim do artigo. O lactato sérico elevado é sinal de mau prognóstico demonstrado em vários artigos sobre sepse nas últimas 2 décadas; mas agora ele não influencia no prognóstico de pacientes sépticos americanos ? Duas possíveis explicações são: a ausência da medida de lactato em mais de 80% dos pacientes com infecção na coorte da UPMC; um fator associado à hiperlactatemia é a hipotensão, que pode ter sido mais forte estatisticamente no modelo de regressão logística que definiu o qSOFA. Fatores como hiperlactatemia e taquicardia podem ter perdido força estatística quando comparados à hipotensão.

O qSOFA não mostrou acurácia suficiente nos pacientes em UTIs. A recomendação é de usar alterações de mais de 2 pontos no escore SOFA para ajudar a definir sepse. De alguma maneira, isto já é o que fazemos para definir sepse em paciente que já está grave, em ventilação, com sedação ou mesmo vasopressor.

Eu admirei muito a nova definição de choque séptico, que sempre foi muito ampla e inespecífica (Shankar-Hari et al, JAMA 2016). O uso de vasopressor, após reposição volêmica, e com hiperlactatemia > 2 mmol/l é realmente mais clara agora. As outras definições não demonstraram tanta associação com mortalidade quanto a escolhida através de revisão sistemática das evidências.
O algoritmo apresentado na última página do artigo de consenso (Singer et al, JAMA 2016) inverte a ordem atual da definição de sepse: enquanto se partia da presença de inflamação (SIRS) para detectar infecção grave, a ordem passa a ser detectar disfunção orgânica (SOFA) depois de presumir ou comprovar infecção. A recomendação é de medir o escore SOFA, mesmo depois do qSOFA ter sido positivo (2 ou 3 pontos), antes de determinar se o paciente tem sepse (veja figura abaixo). Minha opinião é que haverá atraso na condução do paciente; alternativamente, poderia se iniciar tratamento com qSOFA positivo, sem esperar restante dos exames laboratoriais.




Por último, parece ter permanecido um “gap” entre os resultados de um grande trabalho de análise de alguns bancos de dados (pesquisa clínica epidemiológica) feito por Seymour e a prática hospitalar no dia-a-dia. Imagine um paciente que chega com sintomas de pneumonia numa emergência, com taquicardia e taquipneia, mas ainda sem hipotensão ou confusão mental; ele já é triado como sepse segundo a definição antiga, mas pode se esperar pelos exames laboratoriais e o escore SOFA para definir a partir de agora. Isto acarreta possivelmente tempo diferente para início de antibióticos e reposição volêmica. Quem disser que não acarreta atraso, é porque ainda usará a boa e velha triagem antiga. Somente estudos prospectivos nos responderão o que é certo.

André Japiassú