As decepções dos últimos 8 anos de estudos randomizados controlados em Medicina Intensiva

O fim da década de 90 e início dos anos 2000 foram de ouro para a Medicina Intensiva: estudos grandes de pacientes em UTI foram publicados em revistas famosas e determinaram a próxima década de prática no campo. Reposição volêmica na sepse, controle glicêmico estrito, profilaxia de úlcera de estresse gástrico, ventilação protetora na SARA, uso de corticoide e proteína C ativada na sepse grave/choque séptico e suspensão diária de sedativos de pacientes em VM são alguns exemplos de artigos publicados entre 1994 e 2001. Uns foram reproduzidos e ditam a nossa prática no dia-a-dia, enquanto outros foram refutados e suas ideias caíram.

Desde lá, alguns grupos de pesquisa se notabilizaram por produzir novos conhecimentos, fazendo o mesmo que outras especialidades como Oncologia, Cardiologia e Infectologia. São trabalhos com tratamentos na sua maioria, do tipo estudo clínico ranzomizado e controlado, que podem ter ou não financiamento da indústria farmacêutica.

Os autores holandeses fizeram levantamento interessante de artigos de Medicina Intensiva nos principais 4 periódicos: New England Journal of Medicine, British Medical Journal, Journal of the American Medical Association e Lancet. O objetivo foi checar resultados de artigos com pacientes de UTI versus pacientes de outras áreas.

Entre 2014 e 2021, num total de 2700 publicados nestas 4 revistas em todas áreas da Medicina, tivemos 132 estudos na área de Medicina Intensiva (~5% do total). O número de pacientes (tamanho amostral) foi semelhante entre estudos de UTI versus não-UTI (média de 634 vs 584, respectivamente). O financiamento da indústria foi 7 vezes mais frequente em estudos não-UTI (apenas 5% de estudos de UTI tiveram apoio da indústria). Menos de um terço dos estudos em pacientes graves alcançaram significância estatística, bem menos que outros estudos não-UTI (29% vs 65%, p<0,001).

Ficaremos pessimistas com os estudos clínicos em UTI? Talvez sim. Hipóteses para estas diferenças:

- precisa-se de enorme número de pacientes para se demonstrar diferenças de desfechos, pricipalmente mortalidade; idade, causa primária de internação e comorbidades associadas são os principais fatores prognósticos e qualquer intervenção (seja medicamentosa ou não) precisa ser muito eficiente para melhorar desfecho...

- estudos fora da área de Medicina Intensiva são mais frequentemente patrocinados pela indústria, e é claro que isto pode influenciar os resultados; talvez os estudos de UTI são mais afeitos ao "mundo real".

Mas alguns pontos foram positivos neste trabalho: aumentaram o número de estudos com pacientes graves ao longo dos anos, pulando de 4% pata 7% de todos os estudos clínicos publicados nestas revistas; intervenções não-medicamentosas são mais estudadas em UTI (quase 10% dos estudos), o que é raro em outras áreas (como o trabalho brasileiro CHECKLIST trial do JAMA).

Ficamos com os resultados positivos que hoje em dia vigoram nas melhores UTIs: tratamento precoce da sepse, ventilação protetora na SARA, interrupção diária de sedativos nos pacientes em VM, foco em prevenção de infecções nosocomiais, dentre os principais. E também teremos consciência tranquila que os trabalhos serão publicados, sejam com resultados positivos ou negativos - o que melhora o cuidado do paciente grave na UTI.

Referência:

Kampman JM, Weiland NHS, Hermanides J, Hollmann MW, Repping S, Horn J. Randomized controlled trials in ICU in the four highest-impact General Medicine Journals. Crit Care Med 2023, vol 51, online.

A empaglifozina chegou na UTI ? Talvez (Resultados de estudo piloto australiano)

Os inibidores de SGLT-2 (cotransportador de sódio-glicose 2) são medicações para tratar a diabetes melitus, principalmente a nível ambulatorial, que apresentaram benefícios cardiovasculares e renais nos últimos anos. Eles têm sido usados até em pacientes não diabéticos diante dos benefícios para cardio e nefropatas.

Porém há riscos também, como cetoacidose sem hiperglicemia, aumento de incidência de infecção urinária e distúrbios eletrolíticos (como hipernatremia).

Este tipo de medicamento já foi testado para pacientes hospitalizados, mas não na UTI. Sua reconciliação é recomendada tão logo a causa de internação de base seja cnotrolada, porque os iSGLT-2 ajudam rapidamente a controlar quadros hiperglicêmicos.

Os pacientes com diabetes, principalmente do tipo 2, sofrem com descompensação da hiperglicemia quando são internados com doença aguda, seja clínica ou cirúrgica. É frequente o uso de insulina subcutânea ou venosa para controlar aumentos importantes da glicemia.

Então, por que não usar os iSGLT-2 em pacientes mais graves ? A segurança ainda é incerta, porém há prós e contras para isto. Os autores do artigo (oriundos de Melbourne, Austrália) testaram a empaglifozina (um dos iSGLT-2) num estudo piloto, para pacientes com DM tipo 2, que precisaram de insulina venosa (protocolo com glicemias acima de 250 mg/dl) até 48 horas de permanência em UTI. A dose foi de 10 mg por dia, até a alta da UTI.

A partir de um estudo de coorte prévio, escolheu-se 4 controles para cada paciente recebendo empaglifozina, pareados por idade, nível de HbA1c e tempo de permanência na UTI.

Foram 18 pacientes com empaglifozina versus 72 sem a medicação. Doentes usando empaglifozina tinham maior prevalência de cardio, pneumo ou nefropatias e sua origem era mais frequentemente do setor de emergência (possivelmente mais graves). A administração de empa começou com ~ 34 horas de UTI e durou por 5 dias.

Hipoglicemia foi rara, e semelhante nos 2 grupos. Pacientes com empaglifozina apresentaram tendência a maior aumento de natremia e cloremia (p valores de 0,05 e 0,06, respectivamente). Mediu-se beta-hidroxibutirato como marcador de cetose, e cerca de metade dos pacientes apresentaram elevações desta substância, embora cetoacidose clínica tenha sido rara. Dá para ter mais segurança no uso desta medicação em relação a efeitos colaterais imediatos de eletrólitos e equilíbrio ácido-base.

A necessidade inicial de insulina venosa contínua foi maior no grupo com iSGLT-2 (80% vs 30%), mas foi evolutivamente menor nos primeiros 5 dias de UTI, descendo para 50% no grupo com empa e permanecendo em torno de 40% no grupo controle. É uma evidência parcial de melhor controle glicêmico com empaglifozina adjuvante.

Outros desfechos foram igualmente semelhantes, como piora de função renal (18% com empa vs 29% sem empa), urinoculturas positivas (22% vs 13%) e mortaldiade (17% vs 19%). Mas o tamanho amostral é muito pequeno para realmente dizer que há diferença ou não nestes desfechos. Não considerei útil estes resultados para a prática clínica, somente para sugerir um estudo com população maior. 

Um resultado interessante é a maior diurese nos pacientes com empaglifozina, como era de se esperar do aumento de glicosúria e natriurese. Havia também maior resposta ao uso de furosemide no grupo com medicação.

Minha análise:

1) Não há como ter segurança plena ainda para usar empaglifozina em pacientes graves: se por um lado pode melhorar débito urinário e ajudar no controle glicêmico, por outro pode aumentar risco de elevações de Na+ e cloro e infecções urinárias.

2) Mas é inegável que existe tendência (eu diria até ambição ou excitação) para usar os iSGLT-2 em pacientes internados; minha opinião é que possa se usar como medicação coadjuvante em pacientes menos graves, sem sepse ou fora de ventilação mecânica, e com cardiopatia concomitante. Para os mais graves, a boa e velha insulina (associada à precaução com drogas novas) ainda é insuperável.

Referência: Sodium-glucose co‑transporter‑2 inhibitors in intensive care unit patients with type 2 diabetes: a pilot case-control study. Martensson J, Cutuli SL, Osawa EA, et al. Crit Care 2023; 27:189.

A inteligência artificial ganha do médico na rede social ? Um ensaio com ChatGPT no Reddit/AskDocs

Vou comentar um artigo que é mais abrangente que a Medicina no hospital, mas pode influenciar detemirnadas ações neste ambiente. 

Pergunta-se: a inteligência artificial (IA) pode ser melhor, ou mais aceita, que o humano (médico, neste caso) em um site de rede social que envolve dúvidas de pessoas comuns ? Será que é uma substituição ou simplesmente complementar à nossa função médica ?

Pesquisadores da universidade de San Diego (Estados Unidos) questionaram se o recém lançado ChatGPT pode responder perguntas simples de pessoas comuns em relação a questões médicas. Para isso, eles fizeram um estudo transversal de análise de 195 perguntas feitas por pessoas comuns em um "site" de rede social chamado Reditt, no qual existe uma seção "AskDocs". Esta seção funciona também com perguntas e respostas, com participação de médicos identificados pela equipe da empresa, que podem responder às perguntas livremente (basta estarem conectados). Para efeito de pesquisa  uniformização, os autores escolheram apenas perguntas que sucitaram respostas únicas (que não se prolongaram em diálogos ou perguntas/respostas secundárias), realizadas em outubro de 2022. Eles "desidentificaram" as pessoas e médicos e passaram as mesmas perguntas ao ChatGPT, após seu lançamento em novembro de 2022. Logo, cada pergunta de paciente teve uma resposta do humano e outra resposta do "chatbot".

A seguir, foram escolhidos 5 profissionais de saúde, com especialidades como Pediatria, Geriatria, Medicina Interna, Oncologia, Doenças Infecciosas e Atenção Primária. Eles deram notas às respostas (que estavam cegas em relação se eram de humanos ou do robô) na graduação Likert (muito boa, boa, regular, ruim ou muito ruim). Enfim, as respostas foram comparadas em relação à técnica (se o conteúdo era correto e completo) e à empatia.

Eu esperava que humanos dessem respostas objetivas, que talvez não fossem completas, mas seriam empáticas e poderiam abranger emoções e sentimentos. Nossa crença é que robôs são mais diretos e desprovidos de emoções. Pois bem, quebrei a cara... Vamos aos resultados.

Os avaliadores preferiram respostas do robô em 78% das vezes. As respostas humanas tiveram 4 vezes menos palavras que as do robô (52 vs 211 palavras). As notas qualitativas também foram piores para humanos (média de 3,2 pontos para humanos vs 4,1 pontos para o robô, ou seja, 4 pontos corresponde como boa e 5 pontos como muito boa). Apenas 2% das respostas do robô foram ruins, enquanto 27% das respostas dos humanos tiveram notas péssimas.

Desapontador ? Espere até o próximo resultado.

As respostas do robô foram mais empáticas ! Placar de 3,6 vs 2,1 pontos para o robô. Sim, é isso mesmo. A razão de chances para uma resposta empática ou muito empática era de quase 10 vezes para o robô. (PS - a minha versão Japi artificial pode ganhar da minha versão humana)

Mas ainda resta esperança: os autores também analisaram a correlação entre qualidade técnica e empatia: a correlação foi melhor para respostas humanas (r Pearson 0,59 vs 0,32). Ufa. Então quer dizer que o humano vai bem quando ele alia técnica e empatia para dar as respostas. Aí o robô perde da gente (por enquanto).

Os autores separaram 6 amostras de perguntas e respostas para que tenhamos a noção dos resultados e foram bastante felizes nesta ação: a tabela única do artigo é muito rica em explicitar o que ocorre entre humanos e ChatGPT no AskDocs. Vale a pena lê-la.

Enfim, é um estudo definitivo? Não, longe disto. Questões simples, sem diálogos, a falta de anamnese ou história pregressa dos pacientes são limitações importantes. Além disso, as respostas longas são comumente vistas ou interpretadas como mais empáticas, embora isso seja claramente falso no caso do último exemplo da tabela do artigo (os avaliadores podem ter cometido este erro nas suas análises também). Mas esta é uma pegadinha incutida na mente humana, na qual a redundância engana à primeira vista.

O que podemos esperar dos próximos anos ? A IA pode nos poupar de responder perguntas simples e reduzir a tendência ao burnout de trabalho nas "off-hours", que são comuns para os médicos. Tarefas simples como marcar consultas/encontros, analisar resultados de exames complementares e instruções simples relacionadas a sintomas comuns têm potencial para assistir o trabalho médico. Estas tarefas podem ser parte de triagem sistemática para orientar e encaminhar um paciente ao médico. Mas a interpretação de sinais/sintomas e exames complementares com vista à medicina de precisão e personalizada ainda devem permanecer com o médico "humano", que é capaz de mostrar compreensão, empatia e técnica de forma aliada, numa troca com o próprio paciente.

Ayers JW, Poliak A, Dredze M, et al. "Comparing Physician and Artificial Intelligence Chatbot Responses to Patient Questions Posted to a Public Social Media Forum". JAMA Internal Med, online April 28, 2023. Corrected on May 8, 2023.

"Menos é Mais": se aplica a antibióticos para pacientes internados ?

Referência: https://www.bradspellberg.com/shorter-is-better

Vemos uma evolução progressiva de encolher o tempo de antibioticoterapia em pacientes internados, seja em UTIs ou nas enfermarias (unidades abertas). Geralmente as evidências demoram a vir, mas são contundentes. Por exemplo, Chastre et al já demonstraram eficácia semelhante entre 8 e 15 dias de tratamento para pneumonia associada a VM (PAV) em 2003. Porém, vemos até hoje prolongamento de duração de tratamento para PAVs em vários lugares...

Quais são as evidências ? Este princípio serve para todas infecções ? Pois Brad Spellberg compilou vários artigos e revisões e colocou no site acima. Vale a pena visitar. Estão aqui embaixo os principais resultados:

Pneumonia comunitária, pielonefrite, infecções intra-abdominais (se controladas e eventualmente operadas) e até mesmo osteomielite estão listadas para reduzir em torno de 30% a 50% do tempo clássico de antibióticos. E são demonstrados em estudos controlados !

Claro que existem exceções à regra: infecções em próteses de joelho, otite média em crianças pré-escolares, aspergilose pulmonar crônica.

Mas de qualquer forma, é melhor acompanhar cada caso e personalizar o tempo de tratamento de cada paciente. Afinal, o tempo de 7 dias muitas vezes é arbitrário, e o acompanhamento diário com  clínica e auxílio de exames de imagem e laboratório pode encurtar o tempo de tratamento antibiótico, possivelmente reduzindo também efeitos colaterais e resistência antimicrobiana. Mas isso pode ser assunto para outro post.

PS - Por que se escolhe 7 dias (1 semana) de tratamento na maioria das vezes ? Historicamente, o número 7 também era sagrado, tanto que ele foi usado para descrever a criação do Universo por Deus. Porém, foi só durante o Império Romano que a ideia de uma semana com 7 dias ganhou cada vez mais popularidade.

Coube ao imperador romano Constantino bater o martelo e definir o calendário semanal com 7 dias, no ano 321 d.C., oficializando algo que já vinha sendo usado informalmente há mais de 400 anos na região.

PRESSÃO DE DISTENSÃO OU DRIVING PRESSURE

Driving Pressure (DP) = Pplatô - PEEP

Quando > 14 cmH2O em pacientes com SDRA = maior mortalidade

Flávio E. Nácul

SARI

O que é SARI ( infecção respiratória aguda severa)?

SARI é definida como um quadro respiratório caracterizado por febre, tosse e dispneia com duração inferior a 7 dias.

Flávio Nácul

Farmacêuticos: além de bem-vindos, necessários na UTI !

Farmacêuticos: além de bem-vindos, necessários na UTI !

• Impact of Quality Bundle Enforcement by a Critical Care Pharmacist on Patient Outcome and Costs - Leguelinel-Blache et al, CCM 2018; 46:199.
• Impact on Patient Outcomes of Pharmacist Participation in Multidisciplinary Critical Care Teams: A Systematic Review and Meta-Analysis - Heeyoung Lee et al, CCM 2019;47:1243.
• Improving care for critically ill patients with community-acquired pneumonia - Monica Bianchini et al, 2019;76:861.

A participação do farmacêutico no time multidisciplinar da UTI já é realidade em alguns hospitais, mas enfrentam dificuldade por falta de recursos humanos (faltam profissionais) ou financeiros (sem orçamento para contratar). O farmacêutico pode ajudar muito em reduzir eventos adversos relacionados a medicações (cerca de 45 mil mortes nos hospitais por ano), e garante a segurança pro paciente internado.

Separei 3 artigos recentes para comentar:

1. Legueline-Blache e colaboradores (2018) realizaram estudo antes/depois sobre mortalidade, tempo de permanência e custos da ação do farmacêutico em 2 UTIs francesas. O número de pacientes foi expressivo - 1.164. A intervenção foi baseada em aconselhamento amplo relacionado a medicações: doses e tempo de sedativos, antibióticos, itens do pacote de prevenção de pneumonia associada a VM e manutenção de cateteres venosos e vesicais. Houve redução significativa do tempo de hospitalização (menos 3,7 dias), menos tempo de ventilação e de UTI e redução de custos agregados (menos 2.500 dólares por internação). Não houve diferença de mortalidade durante períodos antes e depois.

2. Lee e colaboradores fizeram revisão sistemática que visou verificar efeitos da atuação do farmacêutico em desfechos relevantes na UTI, como eventos adversos, tempo de permanência e mortalidade. A análise final foi com 14 estudos. Todos foram estudos observacionais, exceto Claus et al (2014). A mortalidade observada foi cerca de 20% menor no grupo de UTIs com farmacêutico atuante (odds 0.78), com pouca heterogeneidade entre os estudos. De maneira surpreendente, o tempo de permanência na UTI também foi reduzida em 1,1 dia, principalmente em UTIs mistas (o efeito foi menor em UTIs clínicas "puras"). E eventos adversos, tanto preveníveis quanto não-preveníveis, também foram muito reduzidos (odds 0.26 e 0.47, respectivamente). Este último resultado é o mais deduzível, até pela atuação na revisão de prescrições e possíveis interações medicamentosas, além de análise de doses e posologia. Por incrível que pareça, não houve heterogeneidade significativa entre os estudos para estes desfechos, exceto tempo de UTI. Isto aponta para maior confiança nos resultados da revisão.

3. Bianchini e colaboradores estudaram o efeito do acompanhamento do farmacêutico clínico um 1 UTI clínica, analisando pacientes internados por pneumonia comunitária grave. Foi um estudo antes/depois, comparando 5 meses do inverno de 2016 versus o mesmo período de 2017. O farmacêutico tinha um pacote de avaliações que consistiam em:
- acesso a resultados de exames microbiológicos comuns;
- teste para influenza (PCR);
- painel viral respiratório;
- antígeno urinário para Legionella pneumophila;
- procalcitonina (PCT) sérica.
O objetivo principal foi analisar o tempo de antibioticoterapia; secundariamente descalonamento, tempo de hospitalização, re-tratamento da pneumonia, reinternação na UTI, disfunção renal aguda; e infecção por Clostridioides sp.
Numa população inicial de 387 pacientes, separou-se 91 pares para comparação de desfechos. Muitos pacientes (50%-60%) recebeu empiricamente glicopeptídeos e agentes anti-Pseudomonas (como cefepime e pip-tazo), o que não é comum por aqui no Brasil. O tempo de tratamento foi semelhante (~7 dias). O descalonamento foi muito mais comum com ação do farmacêutico. O restante de desfechos não foi diferente: mortalidade hospitalar (14% vs 8%), reinternação 30 dias (18% vs 14%) e re-tratamento (15% vs 12%). Por fim, a identificação de causa etiológica da pneumonia foi maior no grupo após intervenção (51% vs 34%, p=0.03).

André Japiassú